葉酸 単位 貫 弊害
""、 "userAddress1"： ""、 "userAddress2"： ""、 "userCity"： ""、 "userState"： ""、 "userNameFirst"： ""、 "userNameLast" UserPhoneCountry： ""、 "userPhoneArea"： ""、 "userPhone"： ""、 "userPhoneExtension"： ""、 "userAptifyID"： ""、 "userPhoneCountry"皮膚がんを発症するリスクは日光曝露と強く関係していることが示されています（「ユーザステータス」：「」、「userCompany」：「」、「userJobTitle」：「」}. さらに、近代的な日除け床で使用されるランプは、主にUVAであるが、しばしば自然太陽光よりも強い。. 実際、扁平上皮細胞癌および基底細胞癌および黒色腫は、日焼けベッド使用と関連している.
皮膚に固有のいくつかのメカニズムは、紫外線によって引き起こされる損傷を緩和するのに役立ちます. 濃い肌の人は、軽い肌の人よりも皮膚がんのリスクがはるかに低いことがよく知られています. しかしながら、7-デヒドロコレステロールのプレビタミンD3への光変換には、UVBの表皮の基底層への浸透が必要である.
適切なビタミンD生産の必要性により、アフリカから北部の緯度に移行した初期の人口では、より明るい肌色の進化が促進され、年間UV曝露はそれほど強くないという仮説が立てられている. 一方、オーストラリア北部など、赤道に近づいてきたメラニンが少ない人は、特に皮膚癌の割合が高い. 2さらに、近代的な日除け床で使用されるランプは、主にUVAであるが、しばしば自然太陽光よりも強い。. 実際、扁平上皮細胞癌および基底細胞癌および黒色腫は、日焼けベッド使用と関連している. 3-7
皮膚に固有のいくつかのメカニズムは、紫外線によって引き起こされる損傷を緩和するのに役立ちます. 濃い肌の人は、軽い肌の人よりも皮膚がんのリスクがはるかに低いことがよく知られています. しかしながら、7-デヒドロコレステロールのプレビタミンD3への光変換には、UVBの表皮の基底層への浸透が必要である.
適切なビタミンD生産の必要性により、アフリカから北部の緯度に移行した初期の人口では、より明るい肌色の進化が促進され、年間UV曝露はそれほど強くないという仮説が立てられている. 一方、オーストラリアの北部など、赤道に近づいた少量のメラニンを有する者は、特に高い割合の皮膚がんを経験しています.
葉酸 単位 貫 弊害 対義語
色素沈着に加えて、DNA修復機構は、永続的な放射線損傷を防ぐことを目的とした固有の保護の別のクラスである. DNA病変は、多数のプロセスを介して、細胞培養およびヒトの皮膚においてUVAによって誘導され得る. 1つのそのようなプロセスおよび主要な寄与者は、シクロブタンピリミジン二量体（CPD）のようなピリミジン光生成物の形成であり、. UVAバンドでは、CPDはDNAによる直接吸収と光増感反応の両方から生じると考えられている. 9,11,12
DNA損傷の次に最も一般的な寄与因子は、8-オキソ - デオキシグアノシン（8-オキソ-dGua）の形成であるが、これとCPDとの比は細胞型に依存すると報告されている. この酸化された塩基は、一重項酸素、13,14ヒドロキシルラジカルまたはI型光増感型電子移動の作用から生じ得る. それでも議論されているものの、いくつかの研究室では、反応性酸素種（ROS）によって媒介されるUVAによる複製依存性および複製非依存性両方の二本鎖切断の形成の証拠を提供している. これらは、有糸分裂のS期またはG2期の間に、またはG1期の間に、非相同末端結合（NHEJ）によって、相同組換えによって細胞によって修復することができる. しかし、NHEJは相同性セグメントと一致せず、元の配列を復元するのに必要な正確な一本鎖オーバーハングを必ずしも有するわけではないので、この方法は、特に、癌. 18
これらの活動や8-oxo-dGuaに代わる基礎切除修復、CPDに代わるヌクレオチド切除修復などの他の活動は、DNAに対する放射線の有害な影響に対する第二の防衛線である. しかし、DNA修復は、馬が脱出した後に納屋のドアを閉めようとすることに本質的に等しい.
葉酸 単位 貫 弊害 使い方
さらに別の固有のメカニズムは、UVによって生成された反応性種の傍受であり、我々の研究室では、DNAと相互作用する前であっても、. 24
ヒトの色素沈着の役割を考える上で、より暗い皮膚がDNAを保護するだけでなく、葉酸プールの光分解を遅らせることが以前に示唆されていた. 強UV放射のある地域での葉酸の消失は、先天性欠損を予防し、および/またはがんのリスクを低下させるのにも役立った. しかしながら、光が葉酸に及ぼす影響に関する当初の懸念の多くは、葉酸のよく知られた光分解能に基づくものであった. この合成型は、ジヒドロ葉酸レダクターゼの遅い作用によって変換されない限り、生理学的な、葉酸依存性の1炭素代謝に関与していない（図1参照）. 22
したがって、天然の葉酸の光化学についてはほとんど知られていなかったので、我々は主に5-メチルテトラヒドロ葉酸（5-MTHF）を用いてそれらを調べた. 本研究は、この葉酸が光によって分解されるかまたは分解されない状況を実証しただけでなく、生体分子の保護のための新しいメカニズム、特に水性細胞内コンパートメントを明らかにした.
皮膚の葉酸を最適レベルに維持することによって、UVの影響に対するいくつかの防御機構が得られる.
UVおよび光感作に対する葉酸安定性
UVAおよびUVBの両方での5-MTHFの安定性を試験した. しかしながら、光が存在しなくても、水溶液中の5-MTHFは、分子酸素との金属触媒反応を受け易い. したがって、その光安定性を正確に評価するには、無金属バッファーを用いて作業する必要があります。このバッファーでは、暗闇の中で室温に近い温度で80分間に約1％しか失われません. 2mWのUVB（UVCを除去するために濾過した）は0で5-MTHFの一次損失を誘発した. UVBによって引き起こされるわずかに高い速度は、中性pHで290nmでのその最大吸光度に関連し得る.
直接的な光分解は生理学的な状況では無視できる程度であるが、5-MTHFは、プテリン-6-カルボン酸などの光増感剤がUVAまたは可視光線でローズベンガルの存在下で分解されることが発見された.
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その後、いくつかの天然に存在する光増感剤：リボフラビン、ウロポルフィリンおよびコンジュゲートされたビリルビンを使用してインビトロでこれを調べた. 皮膚の他の内因性光増感剤には、トランスウロカニン酸、トリプトファン酸化生成物、ピリジノリンコラーゲン架橋およびメラニン前駆体が含まれる. 葉酸依存性1炭素代謝は、プリン塩基の生合成に関与し、またチミジル酸にも関与する。枯渇した葉酸プール（図1参照）は、細胞培養で実証されているように、DNA修復を妨害し、不可逆的損傷を引き起こす可能性がある. DNA転写の調節もまた、Sアデノシルメチオニンに依存するメチル化反応によって媒介され、その供給は、5-MTHFのレベルによって影響され得る. 28,29
紫外線によるDNA損傷に対する葉酸の影響
5-MTHFがUV媒介性のDNA損傷を悪化させるかどうかを調べている間、この天然の葉酸の光化学のこれまで知られていないもう一つの側面が明らかにされた. 葉酸は、特にG-Gリピートを標的とするDNAのUVA酸化を触媒して8-オキソ-dGuaを形成することが報告されている. 主な原因は、葉酸C9-N10結合の光分解に起因するプテリン-6-カルボキシル酸（PCA）であり、これはp-アミノ安息香酸をもたらし、最初はプテリン-6-カルボキシアルデヒドである。後者は続いてPCAに酸化される. これは、5-MTHFの消失を調べるために使用されたUVAよりも約3倍弱いUVAによる光分解の間に葉酸の加速的な自己破壊に見ることができる（図2参照）. したがって、自然が合成葉酸よりも光感受性反応に対してより耐性のある葉酸の形態を選択したという考えが探求された.
プラスミドスーパーコイルDNA（PBR 322）の断片化を用いて、UVによる葉酸の光感作を調べた. これが一本鎖切断によってニックされると、それは緩和された環状形態に変換される：二本鎖切断はDNAを完全に開裂して線状形態を生成する. 、葉酸の存在下でUVAの4J / cm 2への超らせん状DNAの線形形態への大きな割合の変換.
葉酸 単位 貫 弊害 類義語
しかし、同じ濃度の5-MTHFを用いて同様の実験を行ったところ、元のプラスミド調製物の汚染物質として存在していたよりも緩やかなまたは環状のDNAは生成されなかった（図3a参照）. したがって、この天然の葉酸塩は、皮膚に見られる濃度を超えてもDNAの光増感による切断を開始しない.
大きな驚きは、DNA切断が観察されなかった葉酸および5-MTHFの両方を含む実験の結果であった. さらに、5-MTHFの濃度が表皮に見られるレベルと同等の500nMのレベルで（シリンジポンプによる一定の注入によって）維持されていれば、葉酸の分解は検出されなかった. 例えば、UVA（図3b参照）およびUVB（UVC含有量を除く）の両方を除去したより強力なPCAは、.
光増感剤を用いた5-MTHFの機序
5-MTHFが光増感に影響を及ぼすメカニズム（複数可）を検討した. この反応は、葉酸の損失率を半減させるために5-MTHFよりも20倍高いアジド濃度が必要であることを示した（図4参照）. 24
次に、光増感反応における5-MTHFの消失に対する酸素濃度の影響を評価した. 結果は、高酸素が光増感剤による5-MTHF分解を逆説的に抑制することを明らかにした（図5参照）. したがって、高酸素中では、励起光増感剤は、より低い濃度でよりも一重項酸素をより多く生成するように強制される. 減少した5-MTHF損失率は、1O2掃気作用（図6参照）よりも急速（おそらく拡散限界）である急冷作用に起因する。.
インビトロでの5-MTHFの掃去活性および消光活性の両方の初期生成物は、アスコルビン酸によって大部分は再生され得るが完全には再生され得ない. 100％O2の存在下で、一重項酸素産生をよく特徴付ける光増感剤としてのローズベンガル染色で、5-MTHFの初期減少速度は、2mMの初期濃度で5倍を超えて減速したアスコルビン酸ナトリウム（図7参照）.
葉酸 単位 貫 弊害 類義語
5-MTHF酸化の初期生成物の1つは、ラジカルカチオンであり、アスコルビン酸によって急速に還元され得る. このインビトロ実験におけるアスコルビン酸塩自体は再生されていないので、その濃度もまた時間とともに減少する. ヒト皮膚におけるアスコルビン酸塩の濃度は、特に表皮（〜4mM）においてかなり高く、. もちろん、アスコルベートの再生能力を一般的に示しているローズベンガルのこの実験は、紫外線に曝されたときに無傷の皮膚に何が起こるかを完全に反映していない可能性がある（ex vivoヒト皮膚での次の研究を参照）.
一重項酸素を捕捉し、光増感剤の励起状態を消失させるための5-MTHFの2つの活性は、皮膚における光酸化をブロックするのに役立ち得る. カロテノイドのような光励起状態の他の天然クエンチャーが知られているが、これらは脂質コンパートメントにおいて活性である. 逆に、葉酸は水溶性であり、水性区画内のポリヌクレオチドを保護するためにより多くの位置にある. したがって、皮膚の葉酸濃度が低いと、DNA分解速度が悪化し、修復が制限される可能性があります.
皮膚がんの病歴を有する個体における扁平上皮細胞癌の発症リスクは、緑色葉野菜の高摂取者では2倍低いことが報告されている. 我々の研究は、これが5-MTHFの光酸化活性にも起因する可能性があることを示している.
皮膚葉酸のUV分解
UV照射による皮膚のDNA損傷は十分に文書化されている15,34,35しかし、皮膚葉酸に対するUVの直接効果については何も知られていなかった. ヒトにおけるUVAまたは日光曝露後の血中葉酸濃度の変化に関するほとんどの研究では、葉酸サプリメントを受けている1つの群を除いて、血清および/または赤血球濃度の低下は見られなかった38,39. そして確立されているように、葉酸はより光不安定であるため、光によって破壊された可能性があります. 40以前の別の研究では、UVAとメトキサレンを併用した軽い皮膚の患者の治療は、健康な被験者よりも低い血清葉酸レベルを示した.
葉酸 単位 貫 弊害 理由
しかし、血液サンプルを検査する実験では、皮膚葉酸に特有の変化は明らかにされず、ヒトの表皮および特に真皮の葉酸濃度は、肝臓および腎臓などの他の組織と比較して低い. 23
皮膚葉酸の潜在的な脆弱性を明らかにするために、エクスビボ実験を行って、新鮮な全ヒト皮膚をUVA. ここでは、明るい色の皮膚の表皮（ただし真皮ではない）の総葉酸レベルは、UVAの13mW / cm 2への暴露中に著しく低下した;私.
大きな驚きは、葉酸および5-MTHFの両方が含まれ、DNA切断が観察されなかった場合であった. これは血漿中に典型的に存在するものより多いが、体内全体に存在する葉酸塩の一部である（60〜225モル）. 42,43
したがって、この研究でUVAの単回投与を用いて観察された全葉酸塩の枯渇を考慮すると、他の臓器との恒常性に達した後、葉酸濃度全体に測定可能な変化をもたらさない血漿葉酸濃度に一時的な影響を期待することができる. さらに、全皮膚領域が完全な太陽放射照度に同時に暴露される可能性は低いので、この研究のように平均線量をあまり受けない.
一方、先進国においても、サプリメントの使用者でもなく、葉酸の強化を受けていない人でも、1日当たり250g（570nmol）未満を消費することが報告されている. したがって、ここで使用される曝露の半分でさえ、葉酸の損失は、毎日暴露され、妊娠中などの特に摂取量および/または必要性が高い人々にとって有意義であり得る.
したがって、赤道付近で起こり得るUVA放射線の強度に連続的に曝露すると、特に葉酸を多く含む食品が容易に入手できない場合には、肌をより暗くする利点がある. 実際、黒い皮膚のサンプルでは、葉の色の濃い色がこの必須栄養素の分解から保護するのに役立つという仮説と一致して、全葉酸塩の損失は観察されなかった. 19,20
さらに、光増感剤は、再構成された皮膚の活性酸素種を増強することが示されている可視光により活性化することもできる.
UVAに起因する一時的な血漿葉酸欠乏を観察する能力は、放射照度、暴露時間の長さ、全身のカバレッジのパーセンテージ、および血漿からの喪失が葉酸含量が高い組織、. この後者の率は不明であるが、低フラックス血液透析またはオンラインろ過/血液ろ過のいずれかの直後に測定された血清葉酸塩は、治療直前の濃度と比較して変化しないことが報告されている。アスコルビン酸塩レベルはこれらの処置によって実質的に減少した.
47
これは、葉酸血漿と肝臓および腎臓の貯蔵の間の平衡の急速な回復を示唆しており、これは、全身血漿葉酸濃度に対する一時的なUVA処置の観察された効果と一致し、特に、
.
葉酸 単位 貫 弊害 リユウ
例えば、フィッツパトリックスキンタイプIIを有する個体の研究において、被験者は、1セッションにつき16J / cm 2のUVAに曝露された（現在の研究における用量の約9％）が、. 軽度の服装をした日本人学生が19J / cm2のUVAを有する日光にさらされた別の研究でも、全血漿葉酸塩の減少は見られなかった. 38
一方、UVA曝露後に表皮がどのくらい迅速に自らの葉酸塩ホームステイを再構築するかは明らかではない. UVAによるウサギの表皮から枯渇したビタミンAの50％が、曝露の1日以内に血液循環から補充され、完全な回復は1週間以上必要であることが報告されている. したがって、より水溶性の葉酸塩の回復動態を理解することは、UVA暴露のリスクを予測する上で重要である。特にDNA修復およびメチル化を支持するために葉酸が必要とされる時に一過性の喪失が起こることがある.
主にUVAであるにもかかわらず、日焼けのベッドで使用されるランプは、しばしば自然の日光よりも強い. 、187J / cm2のUVAへの暴露後の56％は、葉酸総損失のほぼ2倍の割合で発生した（図8b参照）. この葉酸塩と5-MTHFとの間のこの明らかな相違は、この層においてはるかに支配的な葉酸形態であり、実質的に4倍（約. UV光にさらされていない皮膚において、この層の葉酸塩プールのわずかな成分であるテトラヒドロ葉酸（THF）および/または5,10メチレン-THF（図8c参照）の表皮濃度の増加. この損失は、ヒトの皮膚におけるアスコルビン酸塩の高濃度（上記参照）にもかかわらず、. したがって、テトラヒドロ葉酸塩への変換によるものではない5-MTHFの損失の一部は、最初の5-MTHF光酸化生成物を再生するのに十分なアスコルビン酸塩の消失に関連している可能性がある. さらに、アスコルビン酸の以前に報告された損失は、大部分が皮膚葉酸塩の再生によるものであり得る.
白い皮膚のTHFおよび/または5,10-メチレン-THFへの5-MTHFの表皮プールのかなりの部分の変換および再構成は驚くべきことである.
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2電子プロセスである5-MTHFの直接光脱メチル化は、おそらくそうではないようである. 5-メチル基を除去するための唯一の既知の酵素機構は、B12依存性過程においてホモシステインおよび5-MTHFをメチオニンおよびTHFに変換するメチオニンシンターゼの作用および5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸レダクターゼ（MTHFR）の逆活性であり、これは通常、NADPHを用いて5-MTHFを産生する（図1参照）.
MTHFRはインビトロで適切な電子受容体の存在下でTHFを5-MTHFから製造することができるが、この活性は一般に、順方向に完全に好都合なNADPH対NADPの比が通常高いので生理学的に重要でないと考えられる. したがって、メチオニンシンターゼによる5-MTHFの継続的な消費は、THF / 5,10-メチレン-THFの出現に寄与する主な要因であると思われる. しかしながら、表皮中の5-MTHFの通常高いパーセンテージは、MTHFRに続く1炭素付加が、UV照射の非存在下で急速にTHFを5-MTHFに変換することを示唆している. これに関連して、MTHFRの熱不安定性C677T多型を有する被験者が太陽紫外線に暴露した場合の葉酸喪失のより大きな感受性に注目することは興味深い. 40
UVA照射後のヒトケラチノサイトで示されたNADPHオキシダーゼの活性化により、5-MTHFへの逆戻りしたTHFの再循環が明らかに減少したことは、NADPHレベルの低下をもたらす. ヒト表皮52におけるNADPHの濃度は約100Mであり、ヒトMTHFRのKmは30Mである. したがって、NADPHの実質的なUV誘発枯渇は、使用されるHPLCアッセイで一緒に測定される5,10-メチレン-THFまたはTHFの蓄積を促進し、MTHFR活性を低下させる可能性がある.
いずれにせよ、5,10-メチレン-THF / THFの増加は、それぞれチミジル酸塩基およびプリンヌクレオチド塩基の生合成を刺激するのに有用であろう（図1参照）. この見解では、表皮5-MTHF貯蔵の一部のこれらの他の葉酸塩形態への変換は、UV暴露の間にDNAに生じる損傷を相殺するためにDNA合成および修復を助けるのに有益であり得る. 27
一方、MTHFR多型は、DNA低メチル化に関連する皮膚癌54,55の危険因子であることが報告されている. 56 C677T多型を有する患者は、最近、血中の葉酸に対する太陽暴露の影響をより受けやすいと報告されている.
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したがって、5-MTHFおよび他の形態の還元型葉酸塩の両方が、皮膚癌を予防するのに重要な皮膚DNAの完全性および機能に影響を及ぼし得るようである.
光増感反応を防止することに加えて、UVA照射に応答して見出される表皮5-MTHFの利用率の低下は、メチル化反応. 遺伝子特異的な過剰メチル化は、皮膚癌および同様に低頻度ではあるが全体的な低メチル化において観察されている. 葉酸欠乏とメチル化の増加との間の逆説的な関係は、細胞内SアデノシルメチオニンおよびSアデノシルホモシステインレベルの変化により示唆されている. 57
模擬UVAの効果
日焼けベッドにおけるUVA放射照度は、製造業者によってかなり異なり、しばしば真夜中よりも数倍高く、中緯度の夏日. 強度はこの研究に使用された強度よりも大きく、頭部を囲む領域のような平均よりもはるかに高いホットスポットを含むことができる. 20分間から30分間のセッションでは、血漿レベルの検出可能な低下を引き出すには十分ではないかもしれないが、局所枯渇および表皮葉酸プールの再構成が起こり得る. これらの変化の程度および持続性は、太陽または人工曝露からであろうと、循環葉酸塩による再平衡の未知の速度に依存する.
レーザー捕捉顕微解剖は、表皮の基底層にUVAシグネチャー突然変異を示したが、より容易に吸収されたUVBに起因する損傷は、表面近くに堆積する. ケラチノサイト幹細胞およびメラノサイトを含む基底層もまた、表皮葉酸プールのほとんどのための可能性が高い位置であり、したがって、最大の枯渇を被り得る. 一方、いくつかのUVAは真皮に浸透するが、最長の曝露でもこの層の5-MTHF、THF / 5,10-メチレン-THFまたは全葉酸測定値に有意な変化は見られなかった. 真皮の外側部分がいくらかの葉酸の損失および/または相互変換を受けたことはまだ可能であるが、これは真皮全体の均質化によって観察不能にされた可能性がある.
結論
皮膚の葉酸を最適レベルに維持することによって、UVの影響に対するいくつかの防御機構が得られる.
葉酸 単位 貫 弊害 影響
総葉酸および5-MTHFの両方の濃度は、葉酸と直線的に相関することが示されており、U. さらに、ヨーロッパなど栄養強化の不足している国の葉酸濃度は葉酸値が低く、特に紫外線に敏感である可能性があります.
太陽または屋内日焼けに曝される直前に消費されたサプリメントに頼ることの1つの欠点は、増加した葉酸摂取量が皮膚に直接的な影響を及ぼさない. この点に関して、局所5-MTHFの皮膚への取り込み速度に関する研究は有望であるようである.
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